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4.8.1.
N-ACETIL-CISTEINA (NAC)
La NAC es un expectorante derivado del aminoácido cisteína con un efecto mucolítico. Su acción consiste en diluir la viscosidad de la secreción bronquial originada por un aumento de la misma, facilitando su resorción y expectoración. Este mecanismo es conocido desde que Webb lo describiera en 1962.
La NAC tiene un efecto depolimerizante sobre las fibras de ADN, rompiendo los puentes disulfuros que enlazan las fibras de polisacáridos.( Fig 4.8.1.1)
Fig 4.8.1.1. Estructura del mucus y nivel del lugar de ataque de las sustancias activas sobre las secreciones.( Olivieri )
El factor decisivo para el efecto mucolítico de la NAC no es su estado de acetilación sino los grupos sulfidrilos (SH) disponibles en ella, como también en la cisteína( Fig 4.8.1.3 ) y el glutatión (4.8.1.4 )
Fig 4.8.1.2. Estructura química de la N-Acetilcisteína ( NAC )
Fig 4.8.1.3. Estructura química de la cisteína.
Fig 4.8.1.4. Estructura química y formación del glutatión.
Desde el punto de vista bioquímico y clínico debería considerarse a la NAC y sus metabolitos activos (cisteína y glutatión) como la droga madre. De Caro y col se han ocupado extensamente de la farmacoquímica y su biodisponibilidad en voluntarios sanos.
La NAC, ingerida por vía oral, es desacetilada en el intestino, incorporándose la mayor parte como cisteína al hígado, donde, a más tardar completa su desacetilación. Este, en conjunto con los aminoácidos glicina y ácido glutámico forma las bases para la biosíntesis del glutatión.
El grupo sulfidrilo es el que otorga a la NAC y sus metabolitos la eficacia mucolítica y antioxidante. A raíz de esta gran reactividad y como resultado de cualquier reacción química-bioquímica, se obtiene, además del producto principal, cisteína y glutatión, los productos secundarios.
La NAC es una cisteína encubierta que garantiza que no se produzcan reacciones con otros productos antes de ingresar en el organismo. El glutatión se encuentra en el organismo, principalmente en los pulmones, tanto a nivel intra como extracelular, cumpliendo una función importante como pantalla protectora reductora (antioxidante ). La NAC actúa entonces como precursora del glutatión, elevando los niveles de éste en el plasma.
Bridger y col destacan la cualidad antioxidante de la NAC, precisamente en la intoxicación por paracetamol. Señalan que el paracetamol produce unos 70 000 envenenamientos anuales en Gran Bretaña, siendo el tema más consultado de intoxicación en el Servicio Informativo de Envenenamientos del país. Esta sobredosis de paracetamol produce una falla hepática producida por los radicales libres de oxígeno.
Para reducir la chance de daño hepático por paracetamol se ha diseñado un protocolo y guías terapéuticas para tratar a esos pacientes, aún antes de referirlo a un centro especializado. El antídoto es la NAC, que debe ser administrada a todo paciente que presente más de 150 mg/l ( y 100 mg/l si hay factores de riesgo) de concentración plasmática de paracetamol 4 horas después de haber ingerido la droga. Se ha demostrado que si se retarda la administración de NAC hasta 16 horas después, cuando el estado de encefalopatía se produce, puede reducir la frecuencia de falla multiorgánica y mejorar la sobrevida.
Por su parte el efecto mucolítico lo provee el grupo SH disponible, que también se encuentran en la L-cisteína y el glutatión. La eliminación de la NAC se produce por vía renal en forma de metabolitos inactivos, tales como los sulfatos inorgánicos y la diacetilcisteína. Por vía oral la NAC se absorbe rápidamente casi en forma completa, en menos de 1 hora, alcanzando concentraciones máximas en el plasma humano entre 1 y 3 horas después con una muy buena difusión en la vía aérea y una concentración persistente en el parénquima pulmonar.(Rodestein y col)
La acción mucolítica se hace a través de la escisión del puente disulfúrico de las mucoproteínas que es la que produce la cohesión del moco y que le dan ese carácter de viscosidad. Esta acción sobre el grupo -S-S- produciendo su escisión se realiza por el intercambio con el grupo sulfidrilo de la molécula de NAC y del glutatión. Esta acción puede reconocerse "in vitro" con notable rapidez, ya a los 3 minutos. Luego disminuye la viscosidad del mucus en un 36 % o 67 % según la concentración de la NAC sea al 3 o 10 %. Después de 30 minutos de incubación se obtiene el efecto máximo, llegando a un 70 % u 81 % respectivamente.
En estudios "in vitro" la NAC mantiene y restaura la concentración de glutatión reducido y previene la inactivación de la alfa-1-antitripsina inducida por radicales oxidantes.
En experimentos en ratas la NAC muestra habilidad para inhibir la hiperplasia de las células mucosas e inducir la hipertrofia celular del cigarrillo. ( Vecchiarelli y col) Otros estudios originales muestran que la NAC en animales tiene efectos protectores sobre el tejido pulmonar cuando hay daño producido por oxidantes (Hansen y col)
Además en el hombre reduce la viscosidad del mucus, aumenta la depuración mucociliar y mejora la función respiratoria.(Riise y col).
Un estudio multicéntrico realizado en Europa en cerca de 700 pacientes con bronquitis crónica, efectuado a doble ciego y con placebo en el grupo control, obtuvo 53 % de ausencia de manifestaciones clínicas en el grupo NAC contra 24 % del grupo placebo, habiendo también disminuído las reagudizaciones en forma relativa en el grupo NAC con respecto al grupo control(Multicenter Study Group).
Hay varios que han mostrado que la NAC administrada por vía oral reduce la cifra de exacerbaciones infecciosas de la EBOC( Riise y col; Multicenter Study Group; Boman y col; McFarlane; Parr y
Huitson; Rasmussen y col)
Para Riise y col sus resultados demuestran que la reducción de las exacerbaciones estaría relacionada con un efecto sobre la flora bacteriana. La acción antiadhesiva de NAC podría reducir el número de bacterias en el orofarinx, un reservorio potencial para las infecciones de los bronquios ( Widerman y col ). Para Vecchiarelli y col es relevante clarificar el rol de la NAC en la actividad de los macrófagos, los cuales no son células solamente efectoras sino presentadoras de antígenos. Es concebible que productos lisosomales estén comprometidos en la degradación y secreción de péptidos, los cuales están presentes juntos en las moléculas clase 2 del complejo mayor de histocompatibilidad. En los pacientes con EBOC tratados oralmente con NAC no aumenta la actividad anticándida de los monocitos y polimorfonucleares.
El glutatión, según se mencionó anteriormente, desempeña un papel antioxidante principal. Existe una concentración en el mucus 50 veces mayor que en el plasma, y es probable que la mayoría del glutatión del líquido de revestimiento epitelial se forme localmente. El glutatión no puede administrarse por vía endovenosa porque tiene una vida media muy corta, de sólo 1,6 minutos, probablemente porque es neutralizada por la gamma-glutamil-transpeptidasa sobre la superficie de las células endoteliales, especialmente el riñón. La NAC no sólo incrementa los niveles de glutatión sino que es un agonista del mismo con propiedades antioxidantes propias.
Insistimos en que la NAC, por su grupo sulfidrilo (-SH) es un donador de H y por tal es un eficaz agente reductor. Frena las reacciones oxidativas que pueden tener lugar e impide la oxidación de importantes moléculas estructurales y funcionales y el comienzo de otras lesiones por radicales libres. Penetra en las células y a través de su hidrólisis produce cisteína, que a través de sus reacciones subsiguientes se transforma en glutatión reducido. Al donar su radical H la NAC ejerce un efecto antioxidante directo y restaura a nivel intracelular el " esqueleto " molecular del glutatión (Allegra y col ).
Para Repine la doble acción mucolítica y antioxidante son las propiedades beneficiosas de la NAC en el tratamiento de la EBOC. Señala otras posibles acciones de la NAC en el EBOC, como la acción directa no enzimática con el peróxido de hidrógeno (H2O2) y la disminución de la lesión inducida por el H2O2 en un sistema celular y que tal acción se asocia a un incremento de los niveles de glutatión, o sea un efecto que se llama " agonista "del glutatión de la NAC.
Otra posibilidad es que la NAC estimule la síntesis hepática y el consiguiente incremento de la liberación de glutatión, que sería incorporado por otras células, incrementando sus defensas
antioxidantes. El humo de cigarrillo altera el equilibrio oxidante/antioxidante en el pulmón. El fumar cigarrillos aumenta la producción de xantina dehidrogenasa a xantina oxigenasa, lo que lleva a un incremento de la formación de metabolitos de oxígeno en las células pulmonares. El aumento de "stress oxidativo" podría a su vez aumentar la conversión de GSH ( glutatión reducido) a GSSG(glutatión oxidado), inactivar las antiproteasas, y/o promover la hiperplasia celular.
El GSH es sintetizado en el tejido a partir de ácidos aminados ( como la glutamina y la glicina ) junto a un grupo thiol (-SH) cedido por la cisteína. Este grupo -SH podrá ser garantido, pero de manera exógena por la NAC. La capacidad de síntesis de GSH a nivel pulmonar es importante. El líquido epitelial alveolar tiene una gran cantidad de GSH a concentraciones cien veces superiores a la del plasma. Más del 90 % del GSH se encuentra en forma reducida, en concentración suficiente para ejercer una protección contra el peróxido de hidrógeno generado por los macrófagos alveolares tanto como por otras células inflamatorias. En el pulmón existen otras fuentes de antioxidantes, tales como agentes no enzimáticos. Hay también otras células con potencial antioxidante, como los hematíes, los trombocitos y las células fagocitarias.(Domenighetti y col )
Para Crystal es probable que el epitelio respiratorio probablemente tiene pocas reservas antioxidantes de superóxido-dismutasa, catalasas y enzimas del sistema glutatión.
El humo de cigarrillos aumenta el número de macrófagos y neutrófilos alveolares y aumenta la liberación de radicales de oxígeno por parte de dichas células. Además los radicales de oxígeno pueden formar quimioatractivos que a su vez atraen más neutrófilos. Los fagocitos atraídos podrían liberar más oxidantes, así como elastasa, contribuyendo más a trastornar de forma sinérgica el desequilibrio oxidantes/antioxidantes y producir lesión celular.
Las vías de administraciones son variadas. Por vía inhalatoria se puede administrar en nebulizaciones, con dosis de 3 a 6 ml en solución al 10 %. Otra es la instilación bronquial con igual dosis y concentración. También la vía intramuscular para Blasi y Olivieri, o la endovenosa para Suter y col aunque no hay estas preparaciones farmaceúticas actualmente.
La vía oral es la más difundida para la administración de la NAC, en comprimidos de 200 mg para uso y dosis diaria en pediatría y de 600 mg para uso y dosis diaria en adultos. Como precaución no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la acetilcisteína o a algunos de sus componentes. La experiencia en niños menores de 6 años es limitada, sucediendo igual con el embarazo y la lactancia. En estas oportunidades debe ser restringido a lo imprescindible.
Para Madison e Irwin la NAC tiene valor profiláctico también, ya que con su uso decrece la frecuencia de exacerbaciones.
En oportunidades puede haber aparición de fenómenos colaterales, sobre todo gastrointestinales o de hipersensibilidad. La reducción de la dosis a la mitad y luego su aumento puede paliar esta dificultad.
Para Hansen y col señalan que la mejoría de la calidad de vida y el "sentirse bien" son factores importantes en las enfermedades incurables crónicas.
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